google_counter
Адаптивная клеточная терапия: CAR T-клеточная терапия

Адаптивная клеточная терапия: CAR T-клеточная терапия

| от Booking Health GmbH | Диагностика и лечение

В 2017 году завершился ряд крупных клинических исследований новой методики лечения рака, CAR Т-клеточной терапии. По их результатам были разрешены к применению два препарата – Kymriah и Yescarta. По сути, CAR Т-клеточная терапия одновременно является генной терапией, иммунотерапией...

В 2017 году завершился ряд крупных клинических исследований новой методики лечения рака, CAR Т-клеточной терапии. По их результатам были разрешены к применению два препарата – Kymriah и Yescarta. По сути, CAR Т-клеточная терапия одновременно является генной терапией, иммунотерапией и клеточной терапией. Эта методика изменяет собственные лейкоциты пациента таким образом, чтобы они могли распознавать и уничтожать раковые клетки. Несмотря на ряд побочных эффектов, CAR T-клеточная терапия будет эффективной для большинства пациентов при отсутствии ответа на другие виды лечения или развитии рецидива.

Общие принципы лечения онкологических заболеваний

Онкологические заболевания сопровождают человечество на протяжении всей истории, термин «рак» ввел в употребление еще Гиппократ. С течением времени подходы к лечению изменялись параллельно с техническим и научным прогрессом медицины.

Традиционно в клинической практике широко применяются следующие методики:

  • Хирургическое лечение, для удаления первичного опухолевого очага и метастазов, а также лечения осложнений основного заболевания
  • Химиотерапия, для уменьшения опухоли в размерах, устранения метастазов и профилактики рецидивов
  • Лучевая терапия, для местного воздействия на опухоль и подавления роста
  • Пересадка костного мозга, для восстановления функции кроветворения при раке крови.

В настоящее время для получения более эффективных результатов лечение рака индивидуализируют. Безусловно, все виды терапии подбирают с учетом особенностей опухоли и состояния пациента. Тем не менее, протоколы химиотерапии утверждаются авторитетными организациями на международном уровне и не адаптируются к потребностям конкретного пациента. Более того, каждый из методов терапии имеет свои ограничения, побочные эффекты и противопоказания, что в итоге не всегда приводит к достижению стойкой ремиссии заболевания.

Первым шагом к разработке индивидуального лечения рака стала таргетная терапия. Таргетная терапия включает применение лекарственных препаратов или вакцин, действие которых направлено на строго определенные виды раковых клеток. В частности, хорошо зарекомендовали себя в клинических исследованиях такие препараты, как Гливек (международное название – иматиниб) и Герцептин (международное название – трастузумаб). В состав этих препаратов входят моноклональные антитела к конкретным компонентам раковых клеток, присутствующих у пациента. Из-за высокой специфичности действия антитела атакуют и разрушают только онкологические клетки, не затрагивая здоровые ткани и органы.

Иммунотерапия – «пятый столп» лечения онкологических заболеваний

Современная многообещающая разработка в терапии онкологических заболеваний – иммунотерапия. При иммунотерапии доктора активизируют и корректируют собственный иммунитет пациента, возвращая способность бороться с болезнью. Безусловно, иммунная система человека не прекращает работать при развитии онкопатологии. Проблема заключается в том, что лейкоциты, которые обеспечивают защиту организма от онкологических заболеваний, не всегда способны распознать раковые клетки. При злокачественном перерождении опухоль мутирует, теряет типичные признаки и становится «невидимой» для иммунитета пациента.

Иммунотерапия, или адаптивная клеточная терапия, развивается в нескольких направлениях:

  1. Создание противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (tumor infiltrating lymphocytes, TIL). Измененные лимфоциты приобретают способность распознавать опухоль, проникать в злокачественные ткани и оказывать там прямое цитотоксическое действие. Это означает, что противоопухолевые эффекторные лимфоциты буквально убивают опухоль.
  2. Создание специфических Т-клеточных рецепторов (T-cell receptors, TCR). Лимфоциты пациента обрабатывают веществами, похожими по составу на клетки опухоли. При этом на поверхности лимфоцитов появляется большое количество специфических рецепторов, которые способны легко находить подобные опухолевые клетки в организме.
  3. Создание лимфоцитов с химерными рецепторами антигена (chimeric antigen receptor, CAR). В этом случае при помощи методик генной инженерии создаются специальные рецепторы, которые идеально подходят к клеткам опухоли пациента. После этого рецепторы размещают на собственных лимфоцитах пациента, которые начинают активно размножаться и бороться с опухолевой тканью.

Адаптивную клеточную терапию называют «живым лекарством». Этот вид иммунотерапии строится таким образом, чтобы дать возможность собственным клеткам организма справиться с заболеванием. При этом формируется естественный стойкий иммунитет, заболевание не рецидивирует в будущем – это имеет существенное значение для всех онкологических патологий.

 

CAR T-клеточная терапия
(c) depositphotos

Что представляет из себя CAR

CAR – тщательно разработанные искусственные молекулы, которых не существует в естественной среде. Цель создания CAR – атака особых молекул-мишеней на поверхности раковых клеток. Обычно это антигены CD19 и CD22, которые специфичны для злокачественных клеток при раке крови. Крайне важно, чтобы аналогичных молекул не было на поверхности здоровых клеток. В противном случае, здоровые клетки также подвергнутся атаке, что сведет к минимуму эффект от лечения.

Молекула CAR имеет сложное строение. Каждая часть химерного рецептора, или каждый домен, имеет свое значение в достижении конечного результата – уничтожении раковых клеток.

CAR состоит из следующих частей, начиная с поверхности:

  • Домен распознавания антигена, таргетный домен (antigen recognition [targeting] domain). Задача этой части CAR заключается в поиске и точной идентификации раковой клетки. Образно говоря, рецептор CAR подходит к молекулам на поверхности раковой клетки как ключ к замку. Если такой «ключ» отсутствует, то иммунные клетки перестают видеть раковые. Это позволяет онкологическому процессу бесконтрольно прогрессировать.
  • В клинической практике применяются CAR к антигенам CD19 и CD22. Для большей точности лечения создаются CAR, способные распознавать несколько антигенов одновременно.
  • Гибкая шарнирная область. Эта часть CAR обеспечивает подвижность рецептора, позволяет ему находить раковые клетки более эффективно.
  • Трансмембранный домен. При помощи этой части CAR химерный рецептор закрепляется в лимфоцитах пациента.
  • Внутриклеточный трансмембранный домен. Эта часть CAR располагается непосредственно внутри лимфоцита, обеспечивая работу при контакте с раковой клеткой. Трансмембранный домен состоит из нескольких блоков:
    • Активирующий сигнальный домен. Этот домен вступает в работу при контакте содержащего CAR лимфоцита с онкологической клеткой. Он запускает синтез токсичных для раковых клеток веществ, а также стимулирует размножение лимфоцитов.
    • Ко-стимулирующий домен. Этот домен присутствует в CAR второго поколения. За счет ко-стимулирующего домена происходит дополнительная активация работы лимфоцитов, продляется срок их жизни в крови пациента. CAR третьего поколения имеют в составе более двух ко-стимулирующих доменов.

За счет комплексного строения активированные лейкоциты с CAR разрушают раковые клетки по нескольким механизмам:

  • Выброс в кровь цитотоксических веществ, перфорина и гранзимов. Цитотоксические вещества оказывают прямое действие на раковые клетки, приводя к их гибели.
  • Синтез цитокинов и факторов транскрипции. Эти вещества создают благоприятные условия для размножения и выживания лейкоцитов, позволяют лейкоцитам дольше находиться в крови и воздействовать на опухоль.

Сфера применения CAR Т-клеточной терапии

Изначально идея CAR Т-клеточной терапии зародилась в Израиле, в 1989 году. Первое исследование клинического применения CAR было проведено в 1996 году на пациентах с раком яичника. Полученные результаты не были многообещающими, с тех пор методика CAR Т-клеточной терапии прошла длинный путь усовершенствования.

Период активного изучения CAR Т-клеточной терапии в рандомизированных клинических исследованиях пришелся на 2015-2017 годы. Учитывая особенности молекул CAR, эта методика применялась в небольших исследованиях, которые включали взрослых и детей. По итогам наилучшие результаты были получены при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей, а также неходжкинских лимфом у взрослых. При этом CAR Т-клеточная терапия проводилась пациентам на поздних стадиях заболевания – при отсутствии эффекта от двух и более видов предшествующего лечения или при развитии рецидива.

В 2017 году были официально разрешены к применению 2 препарата, Kumriah и Yescarta. По результатам исследований было доказано, что CAR Т-клеточная терапия эффективно убивает раковые клетки и их предшественников.

Другая перспективная область применения CAR Т-клеточной терапии – лечение множественной миеломы. Для проведения клинических испытаний создаются новые CAR против антигена BCMA (B-cell maturity antigen), который появляется на зрелых онкологических клетках. Такой препарат сейчас находится на стадии разработки в Университете Пенсильвании при участии компании Novartis.

В будущем ученые рассмотрят вариант проведения CAR Т-клеточной терапии для лечения солидных опухолей, т.е. опухолей из эпителиальных низкодифференцированных клеток (в частности, рака молочной железы и рака кишечника). Сложность в создании специфичных для таких опухолей CAR заключается в постоянной мутации злокачественных клеток и непостоянстве состава поверхностных антигенов (молекул, которые распознают лимфоциты с CAR).

Схема проведения CAR Т-клеточной терапии

CAR Т-клеточная терапия использует собственные лейкоциты пациента для борьбы с раковыми клетками. Соответственно, первый этап терапии заключается в получении лейкоцитов пациента – это происходит в ходе экстракорпорального забора крови и лейкофереза (прямого получения из крови лейкоцитов). Помимо самого отбора лейкоцитов важен их качественный состав. В частности, из общего количества лейкоцитов удаляют моноциты, которые в естественных условиях тормозят активацию и размножение необходимых при проведении CAR Т-клеточной терапии Т-клеток.

В генетический код отобранных лейкоцитов внедряют новые участки, которые в дальнейшем обеспечат появление специфичных CAR на поверхности клеток. Новый генетический материал переносят в ДНК лейкоцитов при помощи обезвреженного вируса или транспозона (молекулы ДНК, способной мигрировать между геномами), эта методика не несет опасности заражения для пациента.

После получения обновленных лейкоцитов, содержащих CAR, клетки размножают в лабораторных условиях. Введение пациенту достаточного числа активных лейкоцитов с CAR – обязательное условие проведения эффективного лечения. Этот лабораторный этап наиболее продолжителен по времени и может занимать до 22 дней.

Для экономии времени был предложен вариант использования донорских лейкоцитов. Это позволило бы заранее подготовить вакцину в необходимом количестве. В дополнение, можно было бы избежать травматичного забора крови у пациента с лейкемией. Работу в этом направлении вела компания Cellectis, при участии компаний Servier и Pfizer. К сожалению, созданный на основе донорских лейкоцитов препарат UCART19 не был допущен к применению из-за высокой смертности среди пациентов.

Перед обратной инфузией содержащих CAR лейкоцитов пациенту проводят курс химиотерапии, направленный на снижение количества собственных лейкоцитов. В таких условиях введенные «специальные» лейкоциты размножаются более интенсивно. При проведении CAR Т-клеточной терапии достаточно одного цикла обработки генома лейкоцитов. В дальнейшем лейкоциты самостоятельно размножаются в крови пациента, обеспечивая стойкий противорецидивный иммунитет.

Зарегистрированные препараты для проведения CAR Т-клеточной терапии

В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) по результатам клинических исследований утвердило два препарата для проведения CAR Т-клеточной терапии.

Первым препаратом, разрешенным к применению 30.08.2017, стал Kymriah (международное название – тисагенлеклусел) компании Novartis. Kymriah эффективен в лечении В-клеточного острого лимфолейкоза (ОЛЛ) у детей и взрослых в возрасте до 25 лет. Особое значение это имеет при лечении более взрослых пациентов, поскольку в детском возрасте пятилетняя выживаемость при ОЛЛ достигает 90 %.

Согласно результатам клинического исследования ELIANA, при лечении этим препаратом 83 % пациентов достигают ремиссии. Также стоит отметить, что терапию Kymriah рекомендуют тем пациентам, которые не ответили на несколько видов лечения, включая безуспешную пересадку костного мозга. Развитие рецидива заболевания также не является препятствием к применению Kymriah. Препятствием к широкому применению Kymriah остается высокая стоимость терапии. Цена за создание и введение препарата, без учета стоимости госпитализации, достигает 475 000 долларов. На первый взгляд эта сумма довольно существенна, но она гораздо меньше затрат на пересадку костного мозга и последующее пожизненное медикаментозное лечение. В дополнение, производители препарата обещают сделать лечение бесплатным для тех пациентов, которые не получили от него значимой пользы в течение 1 месяца. Несмотря на утверждение препарата для применения в практической медицине, исследования его действия продолжаются. Сейчас Kymriah проходит этап постмаркетинговых наблюдательных исследований.

Вторым препаратом, разрешенным к применению для CAR Т-клеточной терапии 18.10.2017, является Yescarta (международное название – аксикабтаген цилолейцел) компании Kite Pharma Inc. Yescarta применяется для лечения поздних стадий неходжкинских лимфом у взрослых. Аналогично Kymriah, Yescarta назначают пациентам при отсутствии ответа на лечение или рецидиве после проведения минимум двух типов терапии. Единственное ограничение к применению препарата – первичное поражение лимфомой головного или спинного мозга.

Что касается эффективности, то при обследовании 100 пациентов с резистентной к лечению или рецидивирующей В-клеточной лимфомой 51 % пациентов достиг полной ремиссии после однократного вливания препарата. У 72 % пациентов наблюдалась положительная реакция на препарат.

Стоимость курса CAR Т-клеточной терапии препаратом Yescarta достигает 373 000 долларов. Производители ищут способы удешевить этапы производства препарата, делая лечение более доступным для рядового пациента.

Побочное действие CAR Т-клеточной терапии

CAR Т-клеточная терапия дает шанс собственным иммунным клеткам пациента увидеть и уничтожить клетки опухоли. При этом мощная стимуляция иммунитета неизбежно оказывает действие на организм в целом и часто приводит к развитию серьезных побочных явлений. Медицинские учреждения, в которых проводится CAR Т-клеточная терапия, проходят специальную сертификацию. Перед началом лечения пациентам подробно рассказывают о возможных побочных явлениях, чтобы у них была возможность оценить все риски лечения.

Побочные реакции на препараты развиваются в течение 1-22 дней после инфузии. К побочным реакциям относят:

  • Снижение количества лейкоцитов, ослабление иммунной системы, развитие инфекционных заболеваний
  • Анемию, артериальную гипотензию
  • В редких случаях – острую почечную недостаточность
  • Неврологическую симптоматику, в тяжелых случаях – отек головного мозга

Наиболее частая побочная реакция, которая развивается у 70-75 % пациентов, это синдром выброса цитокинов или синдром «цитокинового шторма». Цитокины – небольшие белковые молекулы, которые в нормальных условиях обеспечивают работу иммунной системы. При контакте CAR Т-клетки с опухолью в кровь выбрасывается большое количество цитокинов. При этом у пациента возникает слабость, повышается температура тела, появляется рвота и понос. Если эти симптомы не удается побороть длительное время, то возникает угроза для жизни.

Наиболее действенный способ противодействовать синдрому выброса цитокинов – применение лекарственных средств-блокаторов. В частности, к таким препаратам относится Актемра (международное название – тоцилизумаб), которая блокирует действие интерлейкина-6. Также эффективны обычные нестероидные противовоспалительные средства (например, Диклофенак).

Перспективы CAR Т-клеточной терапии

CAR Т-клеточная терапия – молодая методика, требующая длительного дальнейшего изучения. В настоящее время проходит более 200 клинических исследований, ставящих перед собой различные вопросы.

Наиболее актуальны следующие из них:

  • Создание CAR Т-клеток для различных типов рака, включая солидные опухоли
  • Создание CAR Т-клеток внутри организма, без обязательного забора крови и продолжительной обработки лейкоцитов
  • Создание контролируемых CAR Т-клеток, интенсивность действия которых можно будет приостановить для ограничения выброса цитокинов и облегчения синдрома «цитокинового шторма»

 

CAR T-клеточная терапия для лечения рака
(c) depositphotos

 

Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!

 


Автор: Доктор Вадим Жилюк

 

Читайте:

Почему Booking Health – Вопросы и ответы

Топ 5 лучших специализированных кардиологических клиник Германии

Методика MitraClip в лечении недостаточности митрального клапана

Кардиологическая реабилитация в передовых клиниках Германии

Смотрите также

Добавить коментарий:

Нужна помощь?

Спасибо!

Мы получили вашу заявку на лечение в лучших клиниках Европы. Наш менеджер свяжется с вами в течение ближайших 24 часов.